解码2022年诺贝尔奖背后的古基因组学：“我们来自哪里？”「中国基因研究科学家」

21世纪经济报道记者朱萍北京报道北京时间2022年10月3日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2022年诺贝尔生理学或医学奖授予 Svante Pääbo，以表彰其在已灭绝的人类基因组和人类进化方面的发现。

诺贝尔奖官网介绍，Svante Pääbo 的开创性研究催生了“古基因组学”这一全新学科，通过揭示所有现存人类与已灭绝的古人类之间的遗传差异，为探索以上问题奠定了基础。

诺奖委员会表示，瑞典遗传学家 Svante Pääbo“完成了一件看似不可能的事情”。Svante Pääbo领导的团队绘制出了人类近亲尼安德特人的基因组图谱，其精度可以与现今人类基因组序列相媲美，并发现尼安德特人是现代人类已灭绝的近亲。此外，Svante Pääbo还发现，在大约70,000年前从非洲迁出后，这些现已灭绝的古人类与智人之间存在基因流，这种古老的基因流对于现代人类有着深远的影响。

Svante Pääbo

Svante Pääbo1955年出生于瑞典斯德哥尔摩，其工作起始于研究木乃伊中的DNA，1985年，他的研究小组从距今2400多年的埃及木乃伊中提取DNA并进行克隆测序，发表了第一篇研究古人DNA的文章。1986年在乌普萨拉大学完成自己的博士学位。Svante Pääbo父亲是生物化学家Sune Bergström，1982年与Bengt I. Samuelsson和John R. Vane共同获得1982年的诺贝尔生理学或医学奖。这也是他们父子时隔40年后同获诺贝尔生理学或医学奖。

此前，Svante Pääbo曾获得莱布尼茨奖、格鲁伯遗传学奖、生命科学突破奖、柯尔柏欧洲科学奖等奖项。2007年，帕博评为《时代》全球最有影响力百人之一。2008年，被《新科学家》评为8位年度科学英雄之一。他还是美国、瑞典等国家科学院院士。

Pääbo通过揭示所有活着的人类与已灭绝的人类之间的遗传差异，探索是什么使我们成为独特的人类——“我们来自哪里，我们与先人有什么关系？是什么让智人与其他人类不同？”

事实上，自上世纪90年代以来，人类基因组计划的开展、现代人类的基因组的秘密不断发掘，技术的进步使得包括Svante Pääbo等在内的科学家们开始探索对于古人类的基因组测序。此中，Svante Pääbo为古人类的研究贡献了诸如DNA超净实验室等宝贵的方法和技术。

1990年，Svante Pääbo被慕尼黑大学聘为教授，继续从事古DNA研究，并决定分析来自尼安德特人线粒体中的DNA。

尼安德特人（Homo neanderthalensis），简称尼人，也被译为尼安德塔人，常作为人类进化史中间阶段的代表性居群的通称。因其化石发现于德国尼安德特山谷而得名。尼安德特人被认为是现代欧洲人祖先的近亲，从12万年前开始，他们统治着整个欧洲、亚洲西部以及非洲北部，但在两万四千年前，这些古人类却消失了。

Svante Pääbo设法从一块40,000年前的骨头中测序了一个线粒体DNA 区域，该基因来源于尼安德山谷费尔德霍夫石窟中发现的一个标本，这也是人类第一次获得了来自已灭绝亲属的序列。结果表明，与当代人类和黑猩猩的比较表明，尼安德特人在基因序列上是不同的。

由于对线粒体基因组的分析只提供了有限的信息，Svante Pääbo及其团队转而挑战对尼安德特人的核基因组进行测序，并不断改进从古代标本中分离和分析古DNA的方法。在不断的努力下，Svante Pääbo在2010年发表了第一个尼安德特人基因组序列。

Svante Pääbo及其团队可以分析和探索尼安德特人与来自世界不同地区的现代人类之间的关系。对比分析表明，尼安德特人和智人最近的共同祖先生活在大约80万年前，来自尼安德特人的DNA 序列与来自欧洲或亚洲的现代人类的序列比来自非洲的现代人类的序列更相似。这意味着尼安德特人和智人在他们数千年的共存期间进行了基因交流。在具有欧洲或亚洲血统的现代人类中，大约1%-4%的基因组来自尼安德特人。

除了发布尼安德特人基因组测序序列外，Svante Pääbo对以前不为人知的古人类丹尼索瓦人的发现也做出了贡献。

丹尼索瓦人(Denisovans)是生活在上一个冰河时代的人类种群。2008年，Svante Pääbo团队对一块4万年前的手指骨碎片进行DNA测序，这一碎片在西伯利亚南部的丹尼索瓦洞穴中被发现，结果发现了一种以前不为人知的人类，它被命名为丹尼索瓦人。

与来自世界不同地区的现代代人类的DNA序列比较的结果表明，丹尼索瓦人和智人之间也发生了基因交流。这种基因流首次出现在美拉尼西亚和东南亚其他地区的人群中，那里的现代人类携带了高达6%的丹尼索瓦人的基因组DNA。

Svante Pääbo及其团队的发现使得人类对自身的进化史有了新的理解。在智人迁出非洲时，欧亚大陆上至少居住着两个原始人类种群。尼安德特人生活在欧亚大陆的西部，而丹尼索瓦人则居住在该大陆的东部。在智人向非洲以外扩张和向东迁徙的过程中，他们不仅与尼安德特人结合，还与丹尼索瓦人结合。

在2018年，Svante Pääbo发现尼安德特人和丹尼索瓦人之间发生了“杂交”。这一发现是从一个长骨碎片中得出的，该骨块被确认来自一个绰号为“丹尼” 的13岁女孩，她生活在大约9万年前，是尼安德特人母亲和丹尼索瓦人父亲的女儿。

中科院古脊椎动物与古人类研究所研究员、古DNA实验室主任付巧妹曾是帕博团队的一员。她认为，该研究的亮点在于这件标本是从众多没有鉴定出来的骨骼中搜索出来的，作为混血的直接证据，展示了尼安德特人和丹尼索瓦人的混血不止发生了一次。

诺贝尔奖官网介绍，基于Svante Pääbo的发现，现在了解到来自已灭绝亲属的古老基因序列会影响当今人类的生理机能。例如，EPAS1基因的丹尼索瓦版本赋予了在高海拔地区生存的优势，并且在当今的藏人中很常见。再如，尼安德特人基因影响着我们对不同类型感染的免疫反应。斯万特·帕博的开创性工作确定了智人与我们最近的已灭绝亲属之间的遗传差异。

古基因组学

Svante Pääbo利用飞速发展的分子生物学技术，从化石中得到人类的全基因组序列，是全球首次，其主要贡献也是开创这种古基因的检测技术。

Svante Pääbo始创性研究，也促成了一门全新学科的诞生——古基因组学。实际上从第一段古DNA序列的测序算起，古基因组学学科是一门非常年轻的学科，诞生不过三四十年。主要通过揭示区分所有活人和已灭绝人种的基因差异，为研究到底是什么使我们成为独特的人类提供了理论基础。

Svante Pääbo开发的技术和方法，可以确定来自考古和古生物遗骸的DNA 序列。这使得研究那些来自已灭绝生物、人类、动物和病原体的古代DNA成为可能。

据了解，在较早期，Svante Pääbo非常希望能够利用现代的基因方法来研究尼安德特人的DNA，但实际上这面临极端的技术挑战，因为随着时间的推移，DNA会发生化学修饰，并且会降解为短小的片段。在经历了成千上万年后，剩下的只会是非常微量的DNA，而且这些DNA还会受到细菌和现代人类的DNA严重污染。

古DNA的特点包括含量极低，如目前所研究的所有尼安德特人古DNA，其内源性DNA含量在5%以下，有时甚至在1%以下，丹尼索瓦人牙齿的内源性DNA含量只有0.17%。

一家基因测序企业创始人向21世纪经济报道记者指出，目前，古基因研究发展的其中一个原因是得益于高通量测序技术广泛应用，一种快速测定大量DNA序列的技术。高通量测序技术理论上能测序样本中所有DNA分子的信息，且成本逐年降低。即使古DNA含量极低，高通量测序也能很有效地对其进行测序。

中科院古脊椎动物与古人类研究所付巧妹指出，古DNA研究的突破本身得益于21世纪初的第二代测序技术及后续相关古DNA技术的开发和发展，使大量之前无法进行古DNA研究的样本和材料重回研究视野。“但古DNA绝不仅仅是材料和技术的竞争，关键还在于谁能从繁复的遗传信息中敏锐性地发现问题，并找到解决问题的思路。这就需要研究者有广阔的视野以及非常强的洞察力。”

在高通量测序普及之前，古DNA研究领域只能依赖聚合酶链式反应（PCR）技术测定少数特定DNA片段的序列。PCR技术获取的DNA信息极其有限，而且难以区分真正的古DNA和污染DNA。“通过生物信息学手段，我们还能快速检测样本中是否存在古DNA损伤，从而达到鉴别古DNA的目的。” 付巧妹指出。

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不过，尽管高通量测序已能较为有效地测序古DNA，但由于古DNA提取物中常常包含大量污染DNA，使得测序的大部分DNA分子都是无用的信息，真正有用的古DNA序列常常只占测序数据的1%不到。

DNA存在于细胞的两个不同区域，包括核DNA，位于细胞核中；线粒体DNA，位于游荡在细胞质内的线粒体中。通过分析线粒体DNA的变异，可以判定生物体的遗传关系。

在细胞中，往往含有数百个线粒体，每个线粒体中又包含2到10个线粒体DNA，而核DNA的数量却只有46个。从线粒体中提取基因的可能性，要比从染色体中获得核基因的可能性大，这也是包括Svante Pääbo在内的很多科学家选择以此为突破口的原因。

而Svante Pääbo研究的古基因技术在当今全球最为科学，包括如何设计操作流程，将有价值的信息提取出来、建立规则等。

截至目前，Svante Pääbo论文总被引119938次，h指数167，其中一篇Nature 论文被引用11167次，论文题为《人类遗传变异的全球参考》（Global reference for human genetic variation）。其个人引用第二高的论文发在PNAS 上，论文题为《动物线粒体DNA 进化动力学：使用保守引物进行扩增和测序》（Dynamics of mitochondrial DNA evolution in animals: amplification and sequencing with conserved primers）。

从上述数据看，Svante Pääbo备受业界肯定。复旦大学生命科学学院特聘教授徐书华在接受媒体采访时表示，Svante Pääbo建立的全新科学学科古基因组学是非常有意义的工作，通过古基因技术研究已经灭绝的人类认知，由此揭示世界是如何演化至今的。而此次Svante Pääbo获奖本身会对整个领域推动有不可估量的作用。尤其对这一领域开展研究的科学家、工作者，均是个大利好。

最近5年诺贝尔生理学或医学奖情况：

2017年，三名美国科学家杰弗里•霍尔、迈克尔•罗斯巴什和迈克尔•扬，凭借他们在研究生物钟运行的分子机制方面的成就获奖。

2018年，美国免疫学家詹姆斯•艾利森与日本生物学家本庶佑，因他们发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献获得表彰。

2019年，来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林（William G. Kaelin, Jr.），牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）获奖，以表彰他们在理解细胞感知和适应氧气变化机制中的贡献。

2020年，诺贝尔生理学或医学奖由科学家Harvey J. Alter，Michael Houghton和Charles M. Ric共同获得，获奖理由是发现丙型肝炎病毒。