肠道微生物与癌症：远没你想的那么简单「肠道微生物与肠道疾病」

·肠道内的微生物可以塑造全身免疫并影响全身水平的健康和疾病（包括癌症）状态。从健康到炎症到早癌再到癌症，全身和局部免疫及炎症状况、肠道微生物组以及组织中微生物的状况都有巨大差异。

·改善饮食，仍是目前最安全、成本效益高且易于获得的干预方式。有证据表明在开始饮食干预后 5 天内，肠道微生物就会发生显著变化。

说到肠道菌群，你能想到的可能主要就是促进消化，但是近年来随着科学研究的不断深入，科学家们逐渐发现，肠道菌群远没有想象中的那么简单。

微生物——这一35亿年前就出现的古老生物群，自人类诞生之初就在人类的消化道与人类处于进化共生关系。肠道的微生物组（gut microbiome, GM）实际上包含的不仅仅有细菌，还包括了病毒、真菌、酵母菌、原虫等等，人体中的肠道微生物可以多达100万亿个，它们左右着我们的健康，影响了我们许多生理过程包括消化、新陈代谢、认知以及免疫系统的发育和功能。有时甚至会影响癌症的发生。

肠道微生物与癌症

近年来，有多种细菌被发现通过危害肠道微生物生态进而促进大肠癌的发病。这些菌种包括但不限于具核梭杆菌、解没食子酸链球菌、脆弱拟杆菌的肠毒性菌株，聚酮合成酶阳性 (PKS+ve)的大肠杆菌菌株，粪肠球菌和厌氧消化链球菌。它们与肿瘤增殖有关，诱导促炎状态和逃避抗肿瘤免疫。

讲到肠道微生物群对癌症的影响，大部分人的印象可能是某些有害的肠道细菌产生了毒素进而促进了肠癌的逐步发生。事实上肠道内的微生物会通过几种标志性机制影响宿主免疫和对癌症治疗的反应。包括：（1）对肠道中其他微生物的影响，导致生态系统发生变化；(二)对肠壁的影响，包括肠细胞（诱导自噬和细胞凋亡）和肠道相关淋巴组织；(三)感知辅助信号的模式识别受体的局部或全身刺激；(四)通过肠道激素分泌产生全身神经内分泌作用；(五)通过多胺和 B 族维生素合成产生全身代谢作用；(六)诱导针对与肿瘤相关抗原交叉反应的微生物抗原的免疫反应。

其中最为人熟知的是具核梭杆菌。具核梭杆菌本身是一种定植于口腔中的细菌。原本从口腔到肠道，物理距离非常远，路途中又有胃酸和胆汁作为化学障碍，形成口腔—肠道屏障。但是因为某些原因，比如胃酸降低，让口腔微生物群大量转移到了肠道。与健康人相比，结直肠癌患者的肿瘤组织和粪便中普遍存在具核梭杆菌的细胞核。体外试验和小鼠模型都揭示了具核梭杆菌促进结直肠癌细胞增殖的作用；具核梭杆菌还可以通过另一种粘附素 Fap2 与抑制性免疫受体 TIGIT 结合来抑制肿瘤浸润淋巴细胞和自然杀伤 (NK) 细胞的细胞毒性功能，从而抑制免疫监视；甚至还能在促进肿瘤对化疗耐药性方面发挥作用，一项大型队列研究表明，具核梭杆菌的丰度与总生存期 （OS）降低有关。

而不同年龄的散发性大肠癌，其肠道微生物组的特征也可能有所差异。近期复旦大学附属肿瘤医院的马延磊教授领衔团队在国际胃肠肝病学界顶级杂志《Gut》上发表的最新研究，首次揭示了发病年龄小于50岁的青年肠癌（早发性肠癌）与发病年龄大于50岁的老年肠癌（迟发性肠癌），在肠道菌群谱、代谢谱、细菌酶基因谱改变等方面存在显著差异。青年肠癌多组学特征主要表现为致病菌普氏梭杆菌富集、红肉饮食相关细菌富集以及色氨酸、胆汁酸和胆碱代谢的增加；由红肉饮食相关菌、胆碱代谢物和细菌胆碱代谢酶构成的反应途径激活，可能是青年肠癌发病的潜在干预靶点。另一方面，老年肠癌的特征则表现为具核梭杆菌富集、短链脂肪酸过度消耗、乙酸/乙醛代谢向乙酰辅酶A代谢转变。

肠道内的微生物可以塑造全身免疫并影响全身水平的健康和疾病（包括癌症）状态。从健康到炎症到早癌再到癌症，不同健康状况下，全身和局部免疫及炎症状况、肠道微生物组以及组织中微生物的状况都有巨大差异。这是由全身免疫成分与炎症标志物、组织免疫和肿瘤免疫以及肠道和肿瘤微生物群之间的动态相互作用介导的。健康人群全身和组织免疫功能良好，系统炎症状态最低，肠道微生物组的多样性和功能丰富，组织上的微生物组密度较低而且都是非致病性的；而到了进展期癌症则与之截然相反，免疫功能低下，肠道微生物组多样性和功能均非常差，肠道和组织都出现了大量的致病微生物。

不同健康状况下肠道与组织中微生物的影响。来源：PARK E M, CHELVANAMBI M, BHUTIANI N, et al. Targeting the gut and tumor microbiota in cancer[J]. Nature Medicine, 2022,28(4): 690-703.

组织驻留和肿瘤内微生物——是敌还是友？

除了肠道以外，其他生态部位的微生物也会对宿主的生理产生影响。肿瘤微环境 （TME） 是微生物生长的一个有吸引力的生态环境。一个多世纪以来，已经在癌症患者的肿瘤中发现了微生物，现在，新一代测序 （NGS） 技术的进步使人们对实体恶性肿瘤中肿瘤内微生物组的局部多样性和功能相关性有了更多的了解。然而，微生物在肿瘤当中发挥着什么样的作用仍无法完全确定，因为某些微生物似乎促进了肿瘤发生，而另一些微生物则通过充当免疫佐剂来帮助抗肿瘤免疫反应。

为什么机体的组织和肿瘤当中会发现有微生物呢？事实上，肿瘤和癌前病变是特别适宜微生物定植和持续存在的环境。快速血管生成和肿瘤坏死有助于形成高度缺氧和营养丰富的肿瘤微环境，该微环境可以支持兼性和/或厌氧细菌菌株的定植。这些微生物可以通过多种机制影响癌症的发展、进展、治疗反应和抗肿瘤免疫。首先，组织驻留的微生物可以通过改变宿主基因组的各个方面来促进肿瘤发生。其次，组织驻留的微生物可以通过在组织内诱导促肿瘤炎症环境来促进肿瘤形成。最后，微生物代谢的副产品也可能导致致癌。次级代谢物，如次级胆汁酸：石胆酸和脱氧胆酸及其分解代谢物，如乙酸和丁酸，在几种癌症模型中均通过增强上皮—间质转化或细胞增殖而发挥致癌作用。脱氧胆酸与结直肠癌、肝细胞癌和食道癌有关，在高脂饮食时产生的水平增加，这进一步为某些高风险饮食与癌症发展的关联提供了机制基础。

另一方面，瘤内微生物也可能支持抗肿瘤免疫。在不同情况下，瘤内微生物相关分子模式（microorganism-associated molecular patterns, MAMPs）对肿瘤内一些信号通路的激活已经被证实对肿瘤病变具有免疫监视增强的作用。

因此是敌还是友？可能还是需要根据具体的环境进行分析。

我们该怎么办？

无论是健康人群还是已经得病的患者，其实最关心的是我们该如何做来改善肠道菌群。人们总是想着“吃一些”什么来实现改变，如服用传统的益生菌。这些益生菌通常来自一个狭窄的属，主要包括乳杆菌和双歧杆菌，但是临床证据似乎提示服用这些益生菌并未带来任何显著的健康益处，尤其是在健康个体中。

因此，改善饮食，仍是目前最安全、成本效益高且易于获得的干预方式。饮食的改变可以改变肠道微生物组的组成，有证据表明在开始饮食干预后 5 天内，肠道微生物就会发生显著变化。尽管我们摄入的所有东西都有可能改变我们肠道微生物组的组成，但科学家们更多地将注意力集中在关于膳食纤维、益生元、多酚、发酵食品、动物肉类及甜味剂和防腐剂。

常识告诉我们，膳食纤维、益生元、多酚这类食物通常是“对身体好的”，而多吃动物肉类、甜味剂和防腐剂“对身体不好”。事实上，肠道微生物组的许多研究进展也给这些“常识”提供了大量的佐证。

膳食纤维是一种多糖，既不被胃肠道消化吸收，也不产生能量，但是肠道微生物组会作用于膳食纤维，促进代谢，如短链脂肪酸。过低的膳食纤维摄入会导致脂肪酸的生产减少，进而让肠道微生物组转而使用其他营养物质，从而产生可能对肠道有害的代谢产物。美国肠道计划推荐人们每周食用超过30种的植物，才能保证拥有最健康、最多样的肠道菌群。

多酚是含有一个以上酚羟基的化合物，是植物化学物质中最大的一类。它们大量存在于各种各样的食物中，例如五颜六色的水果、蔬菜、药草、种子、谷物、咖啡、茶、可可和葡萄酒中。酚类化合物及其代谢物被认为通过调节肠道微生物平衡并同时抑制病原体而有助于有益的胃肠道健康。有研究发现，食用从可可提取出的多酚物质与血浆高密度脂蛋白升高以及甘油三酯和C反应蛋白的降低有关，也有研究注意到在食用水果、种子、红酒和茶多酚之后致病性的梭菌数有所降低。

现在已经证实了每天每多摄入100g红肉或者50g加工肉，肠癌风险就会增加15—20%。食用植物蛋白会增加肠道短链脂肪酸水平，进而促进肠道微生物组向好的方向发展，而随着动物肉类的食用增加，研究也发现耐胆汁的厌氧菌如拟杆菌、另枝菌和嗜胆菌增加，进而让肠道微生物组向着不好的方向发展。

甜味剂的使用目前已经非常广泛，能够作为糖的替代品又不会提供过多卡路里，目前甜味剂普遍被认为是安全的。但是也有一些动物实验发现甜味剂表现出了微生物组扰动和葡萄糖耐受不良。三氯蔗糖、阿斯巴甜和糖精已被证明会破坏人类和动物模型中的微生物组平衡和多样性；食品中常用的乳化剂，也在一些动物模型中被发现影响了肠道菌群的多样性，导致拟杆菌和疣微菌减少，促炎变形菌增多。

对于肠道微生物组及其对肿瘤的影响，科学家的探索才刚刚起步，随着新技术的应用以及更加深入的研究，科学家们一定会通过肠道微生物组，进一步优化目前肿瘤的预防和治疗的策略，让人们真正从科学研究的硕果中获益。

（作者周昌明，系复旦大学附属肿瘤医院肿瘤预防部公共卫生主管医师，流行病学博士）