研究人员首次用胎儿脑组织培育出类器官，为研究大脑发育提供新工具

1月11日消息，婴儿出生时大脑已有许多神经元，科学家难以直接在人类身上研究大脑在子宫内的发育。但现在，研究人员可以在培养皿中培养出人类胎儿脑组织的微型大脑类器官。这种全新方法可能引发争议，但也为研究大脑发育提供了一种现实模型，有助于科学家研究大脑发育障碍以及脑肿瘤等疾病。

本周美国科学期刊《细胞》报道了相关成果。一支研究团队率先实现了这一目标，他们表示可以对脑组织进行基因工程改造，用胎儿脑类器官(FeBOs)模拟某些疾病的演进过程。

加州大学旧金山分校神经学家阿诺德·克里格斯坦(Arnold Kriegstein)表示，研究人员已经为这种新的类器官“展示了一些有趣和创造性的用途”。他认为胎儿脑类器官可以帮助研究人员解决以前未能接触到的问题，比如特定神经元是如何在发育成熟的大脑中分化完成的。

研究人员利用干细胞培育出仿大脑和神经系统多个部分的类器官，这些干细胞在适当的外界刺激和环境下分化成许多已知的细胞类型。为了研究影响大脑发育的遗传条件，科学家还可以将受影响患者的成熟细胞“重新编程”为干细胞，从而培育出类器官。一些干细胞衍生的类脑器官通常只有米粒大小，甚至能产生类似胎儿大脑的电活动。

马克西马公主儿科肿瘤学中心（Princess Máxima Center for Pediatric Oncology）的干细胞生物学家贝尼德塔·阿特吉亚尼（Benedetta Artegiani）表示，尽管这些类器官可以作为研究大脑的替代物，但原始干细胞必须通过引入信号分子的混合物，从而“刺激”干细胞发育到类似大脑的状态。这是一个复杂的过程，可能无法完全复制正常的发育过程。相比之下，使用天然胎儿脑组织培育类脑器官可能有助于揭示人类大脑的真实发育过程。之前有研究人员已经用人类胎儿肠道、肝脏和肺组织培育出相应的类器官，但没有用胎儿脑组织培育过类脑器官。

阿特吉亚尼与胡布雷希特研究所（Hubrecht Institute）的干细胞生物学家黛利拉·亨德里克斯（Delilah Hendriks）等人收集了人类胎儿在受孕后12周到15周的脑组织。在发育的这个阶段，人类大脑正在迅速分化扩张，许多干细胞已经变成神经细胞的祖细胞，但并不是所有的干细胞都已经分化成各种类型的神经元、被称为神经胶质的支持细胞和大脑中的其他细胞。

欧洲研究小组是从堕胎中获得的胎儿脑组织，但进行此类研究在伦理上仍存在争议。他们获得了孕妇的知情同意，这些孕妇捐赠了胎儿组织，并且没有涉及费用问题。

研究人员使用了来自皮层、前脑和脊髓等不同大脑区域的组织，将样本切成几层，并将每层样本放在一个单独的培养皿中，培养皿中有引导细胞如何生长的分子。《细胞》期刊报道说，每个胎儿脑类器官最终都发育成一个与原始组织相似的3D结构，所形成的球状结构中心含有神经元，外部是祖细胞，能够进一步发育成更成熟的大脑。

为了测试稳定的胎儿脑类器官是否会变得更加成熟，研究小组改变了类器官周围液体介质中的信号分子。这使得祖细胞停止复制，转而变成神经元细胞。这些细胞彼此之间形成连接，并像在一个完整大脑中一样开始放电。研究人员还与生物伦理学家合作，确保胎儿脑类器官不会感到疼痛或出现意识。他们强调，这两种情况都不太可能发生，因为类器官缺乏感觉输入以及成熟大脑区域之间的相互作用。

阿特吉亚尼和亨德里克斯还改变了类器官的DNA，使用基因组编辑器CRISPR让胶质母细胞瘤等脑肿瘤相关基因发生突变。他们发现，这些细胞如预期那样失去了控制，对抗癌药物的反应与完整大脑一样。论文作者说，这个模型有助于科学家测试新的脑癌治疗药物。他们还计划使用胎儿脑类器官来研究唐氏综合征等神经发育障碍疾病。亨德里克斯说，到目前为止进行的实验只是“冰山一角”。

加州大学圣地亚哥分校的神经科学家阿利森·穆特里（Alysson Muotri）表示，这项工作做得很好，但考虑到之前对干细胞衍生类器官的研究，关于胎儿脑类器官生长和分化的发现并不令人惊讶。他说：“这证实了(干细胞衍生的)类器官确实在模仿胎儿的大脑发育。”他说，这个新模型最终有可能揭示不同信号分子在大脑发育中的作用，尽管这还没有得到证实。

加州大学旧金山分校神经学家克里格斯坦则认为，胎儿脑类器官显然会产生自己的支持蛋白网络，也就是细胞外基质，这可以让研究人员进一步研究这些脑组织结构是如何发育和分化的。

阿特吉亚尼认为胎儿脑类器官和干细胞衍生的类器官各有优势。干细胞衍生的类器官可以揭示大脑发育的早期阶段，包括干细胞如何发育成不同的细胞类型。她认为，胎儿脑类器官可以显示单个大脑区域是如何发育并形成特定结构的。

尽管如此，对于许多科学家来说，干细胞衍生的类器官可能更容易获得和使用。在美国，2019年的一项法律禁止为使用流产胎儿组织的研究提供联邦资金。美国总统拜登在2021年撤销了这一禁令，但美国法律仍要孕妇知情同意，并禁止研究人员向孕妇支付费用。美国国立卫生研究院要求，寻求联邦资助的研究人员必须证明使用胎儿组织的合理性。

这种限制也可能扩大。美国参议院和多个州立法机构的提案要么完全禁止对胎儿组织进行研究，要么要求将胎儿组织埋葬或火化，使研究人员无法获得这些组织。（辰辰）