直接改基因，真能永久预防心脏病吗？「心脏基因突变能治好吗」

作者 | 陈广晶

编辑 | 陈伊凡

头图 | 视觉中国

人类想一劳永逸“铲除”致命疾病的尝试又受挫了。

就在前不久，号称可以“一针永久预防心脏病”的基因编辑药物VERVE-101，在启动临床试验4个月后被美国食品药品管理局（FDA）暂停了。涉及的适应症是杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）——这是动脉粥样硬化心血管疾病的一个亚型，可危及生命。这也是人类首次将基因疗法用在这一领域。

FDA还没有给出最终的解释，业界分析最可能的原因就是监管部门对新技术安全性的担忧。而据Verve公司消息，该药在英国和新西兰正在进行的试验数据并不包括在被叫停的临床试验申请范围内。

无论如何，消息一出，Verve Therapeutics 公司的股价直接就大跌了24%。

心脏病，作为“头号健康杀手”，是全球最主要的疾病死亡原因。根据世界卫生组织（WHO)发布的《2019年全球健康评估报告》，2000年到2019年全球死于心脏病的人数增加了200多万，达到了900万人。可以看到，近年来商业精英意外猝死的情况越来越多，心源性猝死是其中主要原因。

为了对抗这类“健康杀手”，药品研发已经不再满足于疾病发生后的慢病管理，逐渐转向单疗程治愈，甚至是预防。

一针永久预防心脏病确实可行吗？VERVE-101被叫停，是不是意味着，人类这一美梦的破灭？我们距离彻底摆脱致命疾病还有多远？

一针永久预防心脏病的美梦

此次事件的主角Verve Therapeutics，是一家美国的生物技术公司。根据该公司官网所说，他们主营业务就是开创“用单疗程基因编辑药物治疗心血管疾病”，代号“VERVE-101”的核心产品属此列，该公司宣称该药可以“一针预防心脏病”。

这大概也与这家公司的创始人有关，Sekar Kathiresan，是著名的心脏病专家。

胆固醇与心脏病相关。近年来的临床研究发现，低密度脂蛋白胆固醇过量就容易在血管壁造成积存，就容易造成心脏病等可能致命的心血管疾病。而研究者目前发现的与坏胆固醇沉积相关的基因就有60多种，针对这些基因研发的药物，有望预防、治愈心血管疾病。在这些基因中PCSK9基因，是研究最热门的领域。

VERVE-101的原理就用脂质纳米颗粒（LNP）将碱基编辑器输送到人体内，直接作用于致病基因PCSK9，将其基因序列中的碱基A（腺嘌呤）改成G（鸟嘌呤），从而让致病基因失活，以永久关闭杂合子家族性高胆固醇血症患者的PCSK9基因，降低坏胆固醇的含量。直接将碱基编辑器作为药物输送到人体中，也是Verve Therapeutics首创。

“以往针对PCSK9的降血脂药物或疗法，并未直接靶向其DNA，而是调控其转录后的mRNA或翻译的蛋白质，例如诺华开发的siRNA药物 Leqvio (inclisiran) 、安进公司开发的PCSK9单抗Evolocumab。”生物世界公众号创始人王聪告诉虎嗅，他曾在某知名CRO公司工作多年，对基因疗法产业发展有长期的观察。

该药的创新之处，简单理解，就是以前是用基因编辑器在体外完成“剪切”后，将校正后的细胞或细胞产物（蛋白质）运送到人体起效，现在是直接将编辑器运到体内，在体内完成校正过程。而其所用的“编辑器”就是碱基编辑器。

作为第二代基因编辑系统，碱基编辑器不同于以“CRISPR / Cas9”为代表的第一代基因编辑系统，不必再“剪断”DNA链条，就可通过编程的方式直接、不可逆地将一个目标DNA碱基转换为另一个目标碱基，实现“点对点”地校正基因。

如果说第一代基因编辑系统是“剪刀”，那么第二代系统则更像“橡皮擦”。理论上，这种技术更加精确，基因编辑的范围和效率也大大提高了。

根据今年10月底该公司公布的试验结果，分别以0.75mg/kg和1.5mg/kg的剂量给食蟹猴服药，14天后的肝脏活检显示：PCSK9的编辑率达到了46%和70%。

476天以后，两类受试猴子血液中PCSK9蛋白平均降幅分别达到67%和83%，“坏胆固醇”平均降幅为49%和69%。一年后死亡的猴子中，在肝脏和其他器官中没有发现与VERVE-101相关的迹象。

这项研究也支撑了该公司将新药在杂合子家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病患者中开展临床试验。

今年7月份，这款药刚刚用于第一例患者，这也是碱基编辑技术首次应用于人体。截至目前已有3名患者接受该治疗。按照计划该公司还将招募40名患者，该药物的一期临床试验主要在新西兰和英国进行。

如果一切顺利，该药确实有望彻底将心血管疾病这种慢性病变成一针就可以预防的疾病。而能否证明新技术的安全性，似乎也成了这个美梦能否实现的关键。

基因编辑能终结致命疾病吗？

心血管疾病、肿瘤、糖尿病，以及阿尔茨海默病等慢性疾病，是威胁人类健康的常见疾病。

仅在中国，根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》数据，心脑血管疾病、肿瘤、慢性呼吸系统疾病和糖尿病四类慢性疾病，就导致了16.5%的过早死亡。

另据2019年印发的《国务院关于实施健康中国行动的意见》，前述四类非传染性慢性病导致的死亡人数占到了总死亡人数的88%，造成的疾病负担占到了总量70%以上。

而从国际权威期刊《柳叶刀》发布的《2019全球疾病负担研究( Global Burden of Disease Study 2019, GBD )》专题报告来看，1990年到2019年全球非传染性疾病和伤害造成的疾病负担比例也呈现上升趋势——从21%到34%。其中，增加情况排名第一的就是心脏病。

在这些慢性疾病领域，也诞生了很多“大药”，包括心血管领域的他汀类药物，肿瘤领域的替尼类小分子药物，以及治疗糖尿病的胰岛素等，很多都是年销售数十亿美元，甚至上百亿美元的药物。很多人认为慢性病只能终生用药是因为企业想从中获利。

但是与人们想象的不同，科研界和产业界一直没有放弃过一劳永逸解决这些疾病的努力。

近年来越来越多的研究认为，人类很多疾病都与基因问题有关，校正致病基因，也被认为是从根本上解决疾病的“杀手锏”，在脊髓性肌萎缩症（SMA）、地中海贫血等罕见病领域有较多应用。此次进程受阻的VERVE-101，也是基因疗法首次介入常见疾病领域。

除此以外，基因编辑器的开发者哈佛大学/Broad研究所David R. Liu（刘如谦）团队也在尝试将基因编辑技术用于阿尔茨海默病的预防；为Verve公司提供碱基技术的Beam公司，在针对罕见病镰状细胞病、β-地中海贫血用药研究的同时，也在尝试解决乙肝等疾病。

开创了其“基因编辑器帝国”的刘如谦又在试图开创新一代基因编辑技术。

就在10月份，他创立的新公司Prime Medicine刚融资1.75亿美元，在纳斯达克上市。这家基因编辑初创公司，对准的目标是现有基因编辑手段无法解决的疾病，包括色素性视网膜炎、I型肌强直性营养不良等疾病，涉及18个项目。

相比激进的海外研究团队，国内研究者将更多精力用在寻找更“精准且安全”的碱基编辑器上，也已经初见成果。

比如：华东师范大学刘明耀/李大力教授团队（邦耀生物创始团队），上海科技大学陈佳教授团队（正序生物创始团队）等，也都开发出了新的碱基编辑器。其中，陈佳团队开发的变形式碱基编辑器还于2021年7月获得了美国专利商标局（USPTO）专利授权，成为首个获得海外专利授权的中国自主研发碱基编辑工具。

客观来说，碱基编辑技术问世时间上短——2016年以来才逐渐开发、改进而来，该技术的安全性仍然有待更多证明。

早在2022年8月份，刘如谦参与创办的碱基编辑公司Beam，也就是VERVE-101所用技术的来源，已经被FDA暂停了一项研究，FDA当时要求Beam提供4项资料，其中就包括“来自基因组重排评估的额外对照数据”、“对某些脱靶编辑实验的进一步分析”等。

业界分析，这些都是指向了对Beam碱基编辑技术潜在的脱靶等风险的担忧。“他们可能需要提供更多证据。”王聪向虎嗅推测道。

而且心血管疾病在临床上已有他汀类药物等一众性价比较高的药物，新的疗法获批本来就难。也就是说，从新药研发的角度来看，研发心脏病用药虽然看起来很令人振奋，但是并不是明智的选择。它意味着，研发周期会加长、需要跨过的安全性“门槛”更高，投入也会更大。

对于VERVE-101的前景，北京明德医院心血管疾病专家、内科主任周鹏曾在“医学界”公众号上表示，该药的“前沿概念性”远超过了实际价值。

基因编辑技术正在发展，作为新兴技术，它有自身局限，也有值得期待的无限可能。